ACSS2

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 1483(2023) 이 기사 인용

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알칼리증은 종양 치료에 사용되는 pH 의존성 세포 사멸의 최근 발견된 유형입니다. 그러나 기본 분자 메커니즘과 규제 네트워크는 거의 알려져 있지 않습니다. 여기에서 우리는 아세테이트 활성화 효소 아세틸-CoA 단쇄 신타제 계열 구성원 2(ACSS2)가 인간 췌장 관 선암종(PDAC) 세포에서 알칼리증의 양성 조절자임을 보고합니다. qPCR 및 웨스턴 블롯 분석을 사용하여 우리는 ACSS2의 mRNA 및 단백질 발현이 고전적인 알칼리증 활성제 JTC801에 반응하여 인간 PDAC 세포주(PANC1 및 MiaPaCa2)에서 상향조절된다는 것을 발견했습니다. 결과적으로, shRNA에 의한 ACSS2의 녹다운은 PDAC 세포에서 JTC801에 의해 유발된 세포사멸을 억제했으며, 세포 클론 형성의 증가와 세포내 pH의 감소를 동반했습니다. 기계적으로 ACSS2 매개 아세틸-조효소 A 생산과 그에 따른 히스톤 아세틸화는 NF-κB 의존성 CA9 하향 조절에 기여했으며 이 효과는 히스톤 데아세틸라제 억제제인 ​​트리코스타틴 A에 의해 강화되었습니다. 이러한 발견은 알칼리증의 대사적 기초를 이해하는 데 새로운 통찰력을 제공할 수 있습니다. PDAC 치료를 위한 잠재적인 전략을 수립합니다.

조절된 세포 사멸(RCD)에는 다양한 유형이 있으며 이는 중요한 형태적, 생화학적, 유전적 특성을 나타냅니다1. 세포사멸은 가장 많이 연구된 RCD 형태입니다. 이는 막 결합 세포사멸체의 형성을 포함하며 일반적으로 카스파제 계열에 의해 매개됩니다. 그러나 세포사멸 저항성은 암 치료에 대한 주요 임상적 과제로 남아 있습니다2. 최근에는 여러 형태의 비세포사멸 세포사가 세포사멸 내성을 극복하여 다양한 유형의 암을 치료하는 것으로 보고되었습니다3. 그중 알칼리성 백색증은 인간 췌장관 선암종(PDAC) 세포를 죽이는 약물 스크리닝을 통해 처음 확인된 pH 의존성 RCD입니다4. 소분자 화합물인 JTC801은 현재 전형적인 알칼리성 하수증 유발제로, 핵 인자 카파 B(NF-κB)의 활성화에 의존하는 대신 통증 펩타이드 수용체의 선택적 길항제로서 잘 알려진 기능을 수행합니다4. JTC801 매개 NF-κB 활성화는 탄산탈수효소 9(CA9)의 발현을 억제합니다. CA9의 발현은 pH 균형을 조절하고 궁극적으로 원형질막 파열을 동반한 알칼리증을 유발합니다4. pH 항상성의 메커니즘과 조절을 더 잘 이해하면 알칼리증 기반 치료법의 항암 활성이 향상될 수 있습니다5.

아세틸-조효소 A(AcCoA)는 에너지 생산, 지질 대사 및 후성유전체 변형에서 중심 역할을 하는 대사산물입니다6. AcCoA 항상성은 히스톤 아세틸화 수준에 직접적인 영향을 미쳐 유전자 발현을 조절합니다7. AcCoA는 일반적으로 두 가지 경로를 통해 생산됩니다6. 하나는 구연산을 옥살로아세트산과 아세틸-CoA로 분해하는 ATP 구연산염 분해효소(ACLY)에 의해 매개됩니다. 다른 하나는 아세테이트와 CoA를 연결하는 아세틸-CoA 신타제 단쇄(ACSS) 계열에 의해 매개됩니다. ACSS 제품군에는 서로 다른 하위 셀룰러 위치와 기능을 갖는 ACSS1, ACSS2 및 ACSS3이 포함됩니다. ACSS1과 ACSS3은 주로 미토콘드리아에 위치하며 미토콘드리아 산화적 인산화에 참여하는 반면, ACSS2는 주로 핵과 세포질에 위치합니다8. 핵 ACSS2는 히스톤 아세틸트랜스퍼라제9에 의한 재활용을 위해 히스톤 탈아세틸화에 의해 방출된 아세테이트를 다시 포착합니다. ACSS2는 아세테이트를 사용하여 새로운 지방 생성 및 히스톤 아세틸화를 위한 AcCoA를 제공합니다. ACSS는 다양한 암세포의 생존과 세포사멸을 조절하는 역할을 하지만, 알칼리증에서 그 역할은 여전히 ​​불확실합니다.

이 연구에서 우리는 NF-κB 활성화를 유지하고 이어서 히스톤 아세틸화를 통해 세포내 pH를 상향 조절함으로써 인간 PDAC 세포에서 알칼리증을 중재하는 ACSS2의 새로운 역할을 확인합니다. 이러한 발견은 발암성 또는 생존 촉진 신호가 세포 사멸을 유발하는 데 사용될 수 있다는 생각을 강화합니다.