보존된 MTMR 지질 포스파타제는 노화 동안 뇌 뉴런의 자가포식을 점점 더 억제합니다

Scientific Reports 12권, 기사 번호: 21817(2022) 이 기사 인용

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노화는 세포 손상이 평생 동안 점진적으로 축적되면서 발생합니다. 자가포식(세포가 스스로 먹는 것)은 이러한 손상을 저하시키는 주요 세포 제거 메커니즘으로 기능하며, 그 능력은 나이가 들수록 감소합니다. 생리학적, 의학적 중요성에도 불구하고, 자가포식이 노년기에 많은 세포에서 유해한 세포 물질을 효과적으로 제거할 수 없는 이유는 아직 거의 알려져 있지 않습니다. 여기에서 우리는 자가포식 분해의 연령 관련 결함이 과정의 초기 단계와 후기 단계 모두에서 발생한다는 것을 보여줍니다. 또한, 초파리 Drosophila melanogaster에서는 자가포식 억제인자로 알려진 MTMR 지질 포스파타제 계란 유래 티로신 포스파타제(EDTP)가 성체 수명 동안 뇌 뉴런에 점차 축적됩니다. EDTP 활성의 연령 관련 증가는 EDTP 유전자좌에서 DNA N6-아데닌 메틸화가 증가하는 것과 관련이 있습니다. EDTP의 인간 대응물인 MTMR14도 나이가 들수록 뇌 뉴런에 축적되는 경향이 있습니다. 따라서 EDTP 및 아마도 MTMR14는 성인기 전반에 걸쳐 자가포식을 점점 더 억제함으로써 뇌 노화를 촉진합니다. 우리는 EDTP와 MTMR14 포스파타제가 환경적 요인과 관계없이 뉴런이 노화되는 속도를 설정하는 내인성 노화 촉진 요인으로 작용하며 자가포식은 곤충의 DNA N6-메틸아데닌 수준에 영향을 받는다고 제안합니다.

세포 손상의 축적은 본질적으로 모든 노화 세포의 특징적인 특징입니다1,2,3,4,5,6,7. 이러한 손상에는 주로 산화되고, 응집되고, 잘못 접힌(즉, 비기능성) 단백질이 포함되며, 이는 세포 과정과 항상성을 방해하여 영향을 받은 세포의 노화와 그에 따른 손실을 초래합니다. 엄청난 수준의 세포 사멸은 다양한 연령 관련 퇴행성 병리, 특히 신경퇴행성 질환의 발병으로 이어질 수 있습니다. 따라서 손상된 세포질 물질을 효과적으로 제거하는 것은 세포의 장기적인 작동과 생존에 매우 중요하며, 주로 뉴런과 같이 최종적으로 분화되어 증식 능력을 상실한 세포의 경우 중요합니다.

자가포식은 세포 손상을 효과적으로 제거할 수 있는 진핵 세포의 주요 이화 과정으로 작용합니다8,9,10,11,12. 자가포식 동안 세포질의 일부는 산성 가수분해효소에 의한 분해를 위해 리소좀으로 전달됩니다. 자가포식 화물이 리소좀 구획으로 전달되는 메커니즘에 따라, 자가포식의 세 가지 주요 유형, 즉 미세자가포식, 샤페론 매개 자가포식 및 거대자가포식을 구분할 수 있습니다. 거대자가포식(이하 자가포식이라고 함)은 분해될 세포질 물질을 격리하기 위해 자가포식소체라고 불리는 이중 막 결합 소포의 형성을 포함합니다. 그런 다음 자가포식소체는 리소좀과 융합하여 자가리소좀을 형성하며, 여기서 결국 효소 분해가 발생합니다(그림 1, A). 자가포식 과정의 결함은 다양한 신경퇴행성 병리의 발생과 관련이 있습니다9,13,14. 이는 자가포식이 초기 성인 단계에 비해 노령층의 뉴런에서 덜 효과적으로 작동할 가능성을 높입니다. 선충류 Caenorhabditis elegans와 초파리 Drosophila melanogaster에서 자가포식은 실제로 젊은 성체보다 나이든 동물에서 상당히 낮은 수준으로 작동하는 것으로 밝혀졌습니다15,16,17. 자가포식 능력의 이러한 연령 관련 감소는 주요 자가포식 관련(Atg) 유전자인 Atg8/LC3B(미소관 관련 단백질 1A/1B 경쇄 3B)의 발현 감소를 동반합니다. 이 유전자는 유비퀴틴 유사 단백질을 암호화합니다. 자가포식 막 구조의 형성18. 생리학적, 의학적 중요성에도 불구하고 뉴런의 나이가 들수록 자가포식 능력이 감소하는 이유는 아직까지 대부분 알려져 있지 않습니다. 개별 뉴런의 게놈에 있는 Atg 유전자의 무작위 비활성화 돌연변이를 포함한 확률론적 과정은 확실히 붕괴에 기여해야 합니다6,7. 아직까지 대부분 탐구되지 않은 규제 요인도 포함될 수 있습니다. 최근 연구에 따르면 Beclin 1(코일코일, 미오신 유사 BCL2 상호작용 단백질)을 함유한 단백질 복합체와 상호작용을 통해 자가포식을 억제하는 Rubicon(RUN 도메인 및 시스테인이 풍부한 도메인 함유, Beclin 1 상호작용 단백질), Vps15/p150(액포 단백질 분류 15), PI3K(클래스 III 포스파티딜이노시톨-3 키나제) 및 UVRAG(자외선 조사 저항 관련 유전자)는 벌레, 파리 및 생쥐에서 노화 과정을 점점 하향 조절합니다19. 그러나 나이가 들수록 루비콘이 다양한 세포 유형에 점진적으로 축적되는 이유는 아직 밝혀지지 않았습니다.